靶向蛋白降解技术：精准清除致病蛋白的新策略
这类降解药物多为小分子结构，更适宜制成口服剂型。
◎实习记者 于紫月
细胞内的精准清除机制
人体犹如精密的生物机器，蛋白质作为关键功能单元，其表达失衡往往引发疾病。当特定蛋白质异常增多时，科学家创新性地提出：若能精准清除这些”问题蛋白”，疾病便能得到有效控制。这一理念催生了靶向蛋白降解技术，现已成为生物医药领域备受瞩目的研究方向。
近期，复旦大学生命科学学院鲁伯埙、丁澦教授应《细胞》期刊邀约，系统阐述了该技术的发展现状。这项技术如何实现致病蛋白的清除？适用疾病范围有哪些？具备哪些独特优势与局限？本报记者专程采访了两位专家。
细胞自洁系统的巧妙运用
自然生态系统通过自净作用维持平衡，人体细胞同样具备精密的”自洁体系”。细胞内存在专门的降解机制，可及时清除异常蛋白质、老化细胞器等”代谢垃圾”，保障机体正常运转。当此功能受损时，疾病便随之而来。
据鲁伯埙介绍，该技术巧妙利用人体固有的两大蛋白降解系统，对致病蛋白进行定向清除。其核心机制是将目标蛋白精准引导至细胞”降解中心”，借助人体自身机制实现清除。
双路径降解机制解析
人体蛋白降解主要依赖泛素-蛋白酶体与溶酶体两大系统。基于此，靶向降解技术发展出两种特色路径：
泛素-蛋白酶体路径
此类药物如同”蛋白标记师”，通过给致病蛋白添加泛素标签，引导其进入蛋白酶体进行分解。主要针对可溶性短寿命蛋白。
溶酶体降解路径
该路径主要处理蛋白聚集体、病原体等”大件垃圾”。药物充当”蛋白运输车”，将目标蛋白运送至溶酶体完成降解。
“目前两类技术路径均取得显著进展。”鲁伯埙表示，基于泛素-蛋白酶体系统开发出PROTACs、分子胶等技术；基于溶酶体系统则衍生出LYTACs、AUTACs等多种创新方法。
五大技术优势凸显
“理论上，所有由特定蛋白过量表达引发的疾病都适用此技术。”丁澦强调。
当前该技术在肿瘤治疗领域应用最为深入，已开发出针对淋巴瘤、前列腺癌等的多个关键靶点。在神经退行性疾病、炎症性疾病等领域也取得重要突破。
丁澦总结该技术具备五大突出优势：
靶点选择范围广
突破传统”不可成药”靶点限制，可作用于转录因子等特殊蛋白。
作用效率显著提升
可在数小时内快速清除目标蛋白，远快于基因编辑技术。
特异性更加精准
基于空间结构差异，可选择性降解致病蛋白而不影响正常功能。
有效克服耐药性
作用位点灵活，对传统抑制剂耐药病例仍可能有效。
用药便捷性改善
小分子特性便于开发口服制剂，储存运输条件更宽松。
丁澦补充道：”分子胶技术已实现商业成功，来那度胺年销售额突破百亿美元。虽然PROTACs药物尚未正式获批，但多个候选药物已进入临床三期阶段，上市前景可期。”
发展挑战与未来方向
“作为新兴技术，仍需突破若干瓶颈。”鲁伯埙指出，不同技术路线面临各自挑战。总体而言，口服药物的成药性、潜在耐药性及副作用等问题亟待解决；基础研究方面需完善理性设计方法，深化作用机制认知。
丁澦特别强调，相较于生物大分子药物，小分子降解剂的结合面积有限，如何提升降解效率、降低脱靶风险成为关键课题。同时，药物的稳定性、药代动力学特性及长期毒性等临床转化问题也需系统验证。
技术创新路径展望
鲁伯埙认为，应加强基础研究，深入解析降解机制，发展原创技术体系。同时要善用人工智能等新兴工具。他举例说明：”最新研究已尝试利用AI设计非天然蛋白质实现膜蛋白降解，预示着药物研发模式的深刻变革。”
丁澦则更关注多学科技术融合与临床转化互动。他指出，单一疗法渐显局限，未来应重点探索与免疫治疗、基因治疗等方法的联合应用，通过”组合拳”模式提升治疗效果。
原标题：靶向蛋白降解技术：”借刀”清除致病蛋白
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