吴昊教授（左）与团队成员在实验中 供图/首都医科大学附属北京佑安医院
9月11日，北京大学-清华大学生命科学联合中心邓宏魁研究组、首都医科大学附属北京佑安医院吴昊研究组以及解放军总医院第五医学中心陈虎课题组在《新英格兰医学杂志》上发表了题为《利用CRISPR基因编辑的成体造血干细胞在患有艾滋病合并急性淋巴细胞白血病患者中的长期重建》的研究论文。这标志着我国科研人员在基因编辑干细胞治疗艾滋病与白血病领域取得了里程碑式的突破。
攻克艾滋病治疗的关键新路径
艾滋病自上世纪80年代出现以来，一直是全球面临的重大公共卫生挑战。1996年，HIV入侵T细胞的关键共受体CCR5被发现，为后续研究奠定了基础。随后的科学发现表明，携带CCR5基因缺陷型（CCR5-Δ32）的个体能够天然抵抗R5嗜性HIV病毒的感染。
此项研究的成功发表，意味着我国科学家成功构建了基于CRISPR技术的人成体造血干细胞CCR5基因编辑体系，并首次在患者体内实现了基因编辑后的造血干细胞长期、稳定的造血系统重建。尤为重要的是，该技术精准作用于成体造血干细胞，经评估未对其他组织器官及生殖系统产生影响。这项工作初步验证了基因编辑造血干细胞移植的临床可行性与体内安全性，为基因编辑技术的临床转化应用开辟了新的道路。
聚焦核心技术，突破临床转化壁垒
2007年，著名的“柏林病人”案例显示，通过移植具有CCR5-Δ32天然突变的造血干细胞，有望实现艾滋病的“功能性治愈”。这启发了通过基因编辑手段敲除患者造血干细胞中的CCR5基因，再进行移植治疗的新策略。然而，如何在造血干细胞中实现高效、安全的基因编辑，始终是该技术走向临床的核心瓶颈。
2017年，相关研究团队建立了利用CRISPR/Cas9进行人造血干细胞基因编辑的技术平台。经编辑的干细胞在动物模型中能长期重建人体造血系统，并产生能抵御HIV感染的血细胞。为实现临床转化，研究团队在此技术上进行了持续的系统性优化。
携手中华骨髓库，共促生命希望
基于优化后的技术体系，并在完成相关伦理审批及临床研究注册后，研究团队启动了临床探索。本研究中的患者同时患有艾滋病和急性淋巴细胞白血病。在患者接受抗病毒治疗与化疗后，研究团队通过中华骨髓库寻找到适配的供者骨髓，对其CD34+造血干细胞进行CCR5基因的CRISPR编辑（敲除效率达17.8%），随后将编辑后的细胞回输到患者体内，并进行了长达近两年的移植后重建与效果评估。
研究结果显示，移植后4周患者白血病即达到完全缓解，且供者细胞完全嵌合。长达19个月的随访证实，患者白血病持续完全缓解，骨髓中可持续检测到CCR5基因编辑。为初步评估疗效，研究中对患者进行了短暂停药观察。在此期间，经基因编辑的T细胞显示出一定的HIV抵抗能力，且在整个观察期内未发现基因编辑相关的脱靶效应或副作用。这证明，基于CRISPR的造血干细胞基因编辑技术能在人体内实现长期稳定的编辑效果，并能成功重建人体造血系统。本研究为基因编辑造血干细胞移植的临床安全性与有效性提供了首例人体内证据，对推动该技术治疗多种疾病具有重大的临床参考价值。
获多方基金鼎力支持，展望未来应用前景
需要强调的是，该基因编辑仅靶向造血干细胞及其分化产生的血细胞，不影响其他组织或遗传系统。以CRISPR为代表的基因编辑技术展现出巨大的疾病治疗潜力，有望为艾滋病、镰刀型贫血、血友病、β地中海贫血等血液系统疾病带来革命性的治疗希望。研究团队表示，未来将继续致力于提升基因编辑效率与优化移植方案，以加速该项技术惠及广大患者的进程。
据悉，该重大研究成果获得了北京市科学技术委员会基金及天然药物及仿生药物国家重点实验室等基金的大力支持。北京大学邓宏魁教授、解放军总医院第五医学中心陈虎教授及北京佑安医院吴昊教授为论文共同通讯作者。我们深切缅怀在该研究中起到关键作用的全国造血干细胞移植领域领军人物陈虎教授，他于2019年7月因病逝世，未能见证论文的正式发表。
文/本报记者 刘婧 蒋若静
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