吴昊教授（左）与团队成员在实验中 供图/首都医科大学附属北京佑安医院
9月11日，一项发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》的研究论文《利用CRISPR基因编辑的成体造血干细胞在患有艾滋病合并急性淋巴细胞白血病患者中的长期重建》，标志着我国科研团队在基因编辑干细胞治疗艾滋病和白血病领域取得了开创性突破。该研究由北京大学-清华大学生命科学联合中心邓宏魁研究组、首都医科大学附属北京佑安医院吴昊研究组以及解放军总医院第五医学中心陈虎课题组共同完成。
发现“治愈”艾滋病重要新策略
艾滋病自上世纪80年代流行以来，一直是全球面临的重大公共卫生挑战。1996年，HIV入侵T细胞的关键共受体CCR5被发现，为后续研究奠定了基础。随后的科学发现表明，携带CCR5基因缺陷型（CCR5-Δ32）的个体能够天然抵抗R5嗜性HIV病毒的感染。
此项研究的成功发表，意味着我国科学家成功构建了基于CRISPR技术的人成体造血干细胞CCR5基因编辑体系，并首次在人体内实现了基因编辑后的造血干细胞长期、稳定的造血系统重建。尤为重要的是，该技术精准作用于成体造血干细胞，经评估未对其他组织器官及生殖系统产生不良影响。这项工作初步验证了基因编辑造血干细胞移植的临床可行性与安全性，为基因编辑技术的临床应用转化开辟了新的道路。
研究致力突破临床应用瓶颈
2007年，“柏林病人”通过移植具有CCR5-Δ32天然突变的造血干细胞，实现了艾滋病的“功能性治愈”，这启示了通过基因编辑手段人为敲除造血干细胞CCR5基因的潜在治疗策略。然而，如何在造血干细胞中实现高效、安全的基因编辑，始终是领域内迈向临床应用的核心难题。
2017年，邓宏魁研究组率先建立了利用CRISPR/Cas9进行人造血干细胞基因编辑的技术平台。经编辑的干细胞在动物模型中成功重建了人类造血系统，并产生了能有效抵御HIV感染的外周血细胞。相关成果发表于《Molecular Therapy》期刊。此后，研究团队围绕临床应用目标，对该技术体系进行了一系列系统性优化。
中华骨髓库提供适配骨髓
基于优化后的技术方案，并在获得伦理委员会批准及完成临床研究注册后，研究团队启动了临床探索。本研究中的患者同时患有艾滋病和急性淋巴细胞白血病。在患者接受抗病毒治疗和化疗后，研究团队通过中华骨髓库寻找到适配的供者骨髓，对其CD34+造血干细胞进行CCR5基因的CRISPR编辑（敲除效率达17.8%），随后将编辑后的细胞回输到患者体内，并进行了长达近两年的移植后重建与效果评估。
研究结果显示，移植后4周患者白血病即达到完全缓解，供者型细胞完全嵌合。长达19个月的随访证实，患者白血病持续缓解，骨髓中可稳定检测到CCR5基因编辑效果。在短暂停用抗HIV药物期间，研究观察到经基因编辑的T细胞展现出一定的HIV抵抗能力。整个观察期内，未发现基因编辑导致的脱靶效应或其他副作用。这证明，基于CRISPR的造血干细胞基因编辑技术可在人体内实现长期、稳定的编辑效果，并能成功重建整个造血系统。本研究为基因编辑技术治疗多种疾病提供了至关重要的安全性和可行性人体数据，具有重大的临床参考意义。
项目获北京及国家相关基金支持
需要指出的是，成体造血干细胞的基因编辑效应仅限于造血系统内，不会影响其他组织或遗传给后代。以CRISPR为代表的基因编辑技术展现出巨大的疾病治疗潜力，有望为艾滋病、镰刀型贫血、血友病、β地中海贫血等血液系统疾病带来革命性的治疗希望。研究团队表示，未来将继续致力于提升基因编辑效率、优化移植方案，以加速该技术向临床治疗的转化进程。
据悉，该研究工作得到了北京市科学技术委员会基金及天然药物及仿生药物国家重点实验室等基金的大力支持。北京大学邓宏魁教授、解放军总医院第五医学中心陈虎教授及北京佑安医院吴昊教授为论文共同通讯作者。陈虎教授作为全国造血干细胞移植领域的领军者，在本研究中起到了关键作用，令人深感惋惜的是，陈虎教授于2019年7月因病逝世，未能亲眼见证这一重要成果的正式发表。
文/本报记者 刘婧 蒋若静
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