国产CAR-T疗法挑战实体瘤新突破

国产CAR-T疗法向实体瘤发起新挑战

视觉中国供图

突破实体瘤治疗的关键难题

CAR-T疗法要在实体瘤领域取得重大进展，必须克服多重障碍。其中，如何让CAR-T细胞穿透致密的实体瘤组织是最核心的挑战。我国科研团队通过锁定新靶点并持续追踪研究，已有多款CAR-T产品启动了针对实体瘤的临床试验，有望开创CAR-T疗法治疗实体瘤的全新局面。

中国创新力量引领国际研发

近期，国内研发机构不仅在国际新药创制领域树立了典范，更在肿瘤嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法方面取得了显著疗效突破。

最近，南京传奇生物与美国强生联合开发的CAR-T产品西达基奥仑赛成功获得美国FDA批准上市。在实体瘤治疗领域，我国科济药业研发的针对胃癌的CAR-T产品CT041，率先获得美国FDA、中国国家药监局和加拿大卫生部的临床试验许可。近日，CT041在北京肿瘤医院开展的验证性Ⅱ期临床试验已完成首例患者入组。

CAR-T疗法的工作原理

CAR-T疗法作为一种创新的精准靶向肿瘤治疗手段，通过为T细胞装配体外基因元件或重新激活其免疫功能，打造出对抗肿瘤的”特种部队”，从而实现精准清除肿瘤细胞的目标。

治疗过程的科学解析

中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院教授徐兵河详细阐述了CAR-T疗法的实施流程：”首先需要采集患者血液，分离出T细胞，在实验室中进行CAR-T制备，经过大规模扩增后，将足量的CAR-T细胞回输至患者体内，以此消灭肿瘤细胞。”

免疫疗法的独特优势

CAR-T疗法的卓越之处在于其”借力打力”的治疗理念。相比传统的手术、化疗和放疗，该疗法充分利用人体免疫系统的天然防御机制，重新激活并释放其潜能，理论上能够更有效地清除肿瘤细胞。

全球研发格局中的中国力量

目前，CAR-T疗法已成为白血病治疗效果最显著的方法之一。徐兵河教授透露，全球共有1297个临床试验中心具备CAR-T研究经验，其中284个位于中国，数量仅次于美国，充分显示我国在该领域的研发活力。

细胞治疗面临的技术挑战

然而，这种”活体药物”的应用并非一帆风顺。首先，与常规药物不同，细胞制品需要培养过程，且因其具有生命周期，活性与有效性都会随时间变化。实现标准化培养、规范化操作和严格质量控制是产品获批前必须解决的问题。

政策规范助力行业发展

今年1月6日，国家药监局发布《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录(征求意见稿)》，旨在通过完善制度规范CAR-T产品生产，营造良好的细胞治疗产业发展环境。

肿瘤治疗新星的发展现状

2021年，我国连续批准两款CAR-T产品上市，分别是复星医药的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液，标志着CAR-T疗法在我国实现重要突破。

创新数据引领行业突破

今年，传奇生物带来了令人振奋的治疗数据：经西达基奥仑赛治疗后，患者总缓解率达到98%，完全缓解率高达83%。这一优异表现得益于其独特的CAR设计，包含4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体，显著增强了靶向癌细胞的能力。

技术瓶颈与改进空间

尽管创新使我国CAR-T产品成为肿瘤治疗领域的耀眼新星，但在广泛应用中仍存在一些局限，如细胞因子风暴风险、治疗效果不稳定以及高昂的治疗费用等。目前全球获批上市的CAR-T产品数量仍然有限。

精准治疗的技术挑战

中国工程院院士田志刚形象地比喻道：”治疗B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法如同拿着通缉令的搜查队，专门寻找带有CD19标记的细胞。但正常细胞也可能带有相同标记，导致在清除肿瘤细胞的同时误伤健康细胞。”

实体瘤治疗的攻坚方向

更令人关注的是，目前CAR-T疗法主要针对血液和淋巴系统肿瘤，在实体瘤治疗方面尚未取得突破。要实现这一目标，必须解决多重技术难题，其中最关键的是如何让CAR-T细胞穿透致密的实体瘤组织。

实体瘤治疗的新希望

尽管实体瘤治疗尚无成功先例，但科研探索从未止步。徐兵河教授指出：”2010-2019年间，实体瘤领域共有178种细胞基因疗法和491项临床试验，年均增长率达16.1%，中国的研究规模仅次于美国。”

创新靶点带来突破契机

科济药业针对胃癌的CAR-T产品CT041展现出良好前景。北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授表示：”从已公布数据看，CT041实现了超过5个月的无进展生存期，显著优于其他疗法的2个月，显示出优异的治疗潜力。”

新技术路径的探索

这一成就源于持续创新。CT041瞄准的是2016年才被广泛关注的新靶点Claudin18.2。我国研发团队快速响应，持续追踪这一新兴靶点，展现了敏锐的科学洞察力。

肿瘤治疗技术的多元化发展

除了细胞疗法，其他创新治疗手段也在不断涌现。徐兵河教授介绍：”小分子靶向药物始终是肿瘤药物研发的主流，目前已有针对特定靶点的药物研发至第四代。”

新型药物技术不断突破

人们熟悉的”替尼”类药物属于小分子靶向药，通过抑制肿瘤细胞信号传导通路发挥作用。此外，”泛癌种”靶向药物也取得重要进展，如已获批的罗拉替尼可针对不同癌种的NTRK突变进行治疗。

双功能药物的创新设计

一种”一箭双雕”的新型药物正在快速发展。”将细胞毒素与单克隆抗体连接形成耦联药物，既具备单抗的靶向性，又具有细胞杀伤作用。”徐兵河教授解释说，这种药物能与肿瘤细胞表面特定抗原结合，进入细胞内部释放毒素，实现精准杀伤的同时降低毒副作用。

细胞疗法的技术演进

与CAR-T原理相似的CAR-NK、CAR-M等细胞疗法也在不断完善。例如，CAR-NK疗法使用CAR基因修饰NK细胞来攻击肿瘤，相比T细胞起效更快，且无需使用患者自身细胞，可直接使用异体NK细胞。

新技术路径的临床进展

2021年11月，国家药监局批准了我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌的CAR-NK注射液临床试验申请。同时，CAR-M疗法也显示出良好前景，研究表明CAR-M细胞能够进入实体瘤组织，在肿瘤微环境中存活，并特异性吞噬表达抗原的癌细胞。

创新药物研发的协同发展

肿瘤治疗方法层出不穷，但从实验室到临床需要大量技术创新和工艺改进，必须经过严谨、系统的临床试验和反复优化调整。

徐兵河教授强调：”创新药物研发离不开药物机理研究的深入和临床医生的实践探索。研究者、申报方、机构、临床医生和监管部门之间保持顺畅的沟通交流，将极大促进抗肿瘤新药的研发和上市进程。”