延缓认知衰退35%，阿尔茨海默症疗法迎来重大突破？

阿尔茨海默病治疗迎来新突破：多纳单抗临床试验结果积极

近期，美国礼来制药公司公布了一项重要研究成果：其研发的阿尔茨海默病治疗药物多纳单抗在Ⅲ期临床试验中表现优异。研究数据显示，与安慰剂组相比，使用多纳单抗的患者认知功能衰退速度显著减缓了35%。

新药审批进程加速

礼来公司表示，将在本季度内向美国食品药品监督管理局提交多纳单抗的上市申请。若获得批准，这将是美国市场上第三种用于治疗阿尔茨海默病的单抗类药物。此前，阿杜卡玛单抗和仑卡奈单抗已分别于2021年6月和今年1月获得FDA批准上市。

《纽约时报》在相关报道中指出：”虽然多纳单抗无法彻底治愈阿尔茨海默病，但它与FDA先前批准的两种药物共同标志着阿尔茨海默病治疗领域的一个重要转折点，为这个长期困扰医学界的难题带来了新的希望。”

全球痴呆症现状

根据世界卫生组织2020年底的统计数据，阿尔茨海默病及其他类型的痴呆症已位列全球十大死因之一。然而，由于该疾病的确切发病机制尚未完全阐明，相关药物研发的成功率一直处于较低水平。

剑桥大学认知神经学教授、剑桥大学医院痴呆症联合负责人詹姆斯·罗在接受《中国新闻周刊》采访时强调，多纳单抗和仑卡奈单抗的临床试验结果带来的最大影响是让人们重新树立了信心：”这不仅促使医学界将阿尔茨海默病视为一种必须治疗的疾病，更让人们相信这种疾病是可以被有效干预的。”

图/视觉中国

治疗拐点是否真正到来？

阿尔茨海默病，俗称”老年痴呆症”，是一种进行性发展的脑部疾病，主要特征为大脑神经元持续性受损。

该疾病首先影响大脑中负责记忆、语言和思维功能的区域。随着神经细胞损伤范围扩大至控制行走、吞咽等基本生理功能的脑区，患者最终可能丧失行动能力，需要全天候专业护理。研究显示，65岁及以上阿尔茨海默病确诊患者的平均生存期为4-8年，但也有部分患者能够存活长达20年。

疾病机制与治疗原理

尽管阿尔茨海默病的具体病因尚未完全明确，但其特征性病理改变包括β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结，这些变化最终引起神经元及其连接丢失。在众多发病机制假说中，”Aβ假说”最为学界接受。该假说认为聚集在大脑中的β-淀粉样蛋白是导致阿尔茨海默病的主要元凶，而多纳单抗正是基于这一理论研发而成。

在礼来公司开展的Ⅲ期临床试验中，研究人员招募了近1200名60-85岁的早期阿尔茨海默病患者，这些患者的tau蛋白水平处于中等程度。在为期18个月的研究期间，参与者每两周接受一次多纳单抗或安慰剂静脉注射。根据阿尔茨海默病评定量表评估结果，接受药物治疗的患者认知功能衰退速度比安慰剂组减缓了35%。

采用更常用的临床痴呆评定量表进行评估，结果显示同期患者认知能力下降速度减缓了36%。值得注意的是，在一年治疗期内，47%的用药患者认知评分保持稳定，这一比例是安慰剂组的两倍多。数据还表明，使用多纳单抗治疗6个月后，34%的患者大脑中β-淀粉样蛋白被有效清除，治疗12个月后，这一比例上升至71%。

专家观点

美国消费者新闻与商业频道5月3日报道称，美国阿尔茨海默病协会首席科学官玛丽亚·卡里略在声明中表示：”这是迄今为止阿尔茨海默病治疗领域最令人鼓舞的Ⅲ期临床试验数据，进一步证实我们正处在阿尔茨海默病治疗的转折点。”

长期关注药品研发项目的业内人士周凌昀向《中国新闻周刊》解释，多纳单抗主要适用于早期阿尔茨海默病患者，其作用是延缓疾病进展。”通俗来说，这种药物可以减慢患者认知能力下降的速度，但无法逆转疾病的发展进程。”

同类药物比较

与多纳单抗类似，美国渤健公司开发的阿杜卡玛单抗，以及日本卫材株式会社与渤健联合研发的仑卡奈单抗都属于靶向淀粉样蛋白药物。

今年1月6日，FDA快速批准了仑卡奈单抗，在业内引起广泛关注。《新英格兰医学杂志》发表的仑卡奈单抗Ⅲ期临床试验结果显示，该研究共纳入1795名50-90岁早期阿尔茨海默病患者，试验组每两周注射一次药物。采用临床痴呆评定量表评估，18个月内该药物将认知功能下降速度减缓了27%。据美国全国广播公司1月10日报道，卫材已向FDA提交全面批准申请，预计FDA将在六个月内做出决定。

从数据上看，礼来的多纳单抗似乎比仑卡奈单抗效果更为显著。然而，多位国内外专家向《中国新闻周刊》表示，仅凭目前公布的临床数据还难以判断哪种药物更具优势。

疗效评估挑战

复旦大学附属华山医院神经内科主任医师郁金泰向《中国新闻周刊》表示：”这几款药物从侧面验证了’Aβ假说’的合理性。但要准确比较两款药物的疗效，需要进行’头对头’临床试验。”这种试验要求在其他条件相同的情况下，将受试者分为三组，分别使用两种药物和安慰剂。

美国亚利桑那州梅奥诊所阿尔茨海默病中心副主任理查德·卡塞利接受《中国新闻周刊》采访时指出，淀粉样蛋白清除的临床效果相对有限，现有证据仍不足以完全证实”Aβ假说”。”虽然已证明淀粉样蛋白具有神经毒性，清除后确实有益，但疾病仍会以略有减缓的速度继续发展。”

研究局限性

礼来的临床试验还评估了552名高水平tau蛋白患者的用药效果，这些患者处于疾病后期。当将这些患者与中等tau水平人群合并分析时，多纳单抗仍显示出积极结果，阿尔茨海默病评定量表和临床痴呆评定量表分别显示症状进展速度减缓29%和22%。

耶鲁大学阿尔茨海默病研究室主任克里斯托弗·戴克5月15日向《中国新闻周刊》表示，礼来药物试验主要针对中等tau蛋白水平的参与者，这最大化了药物成功的机会。”高水平tau参与者是否能从治疗中获益，或者获益程度如何，这是完整数据公布后需要重点关注的信息。”戴克强调。

研发困境与突破

阿尔茨海默病药物因研发失败率极高而被称作”黑洞”。2021年9月发表在《阿尔茨海默病与痴呆》杂志的一项研究显示，1995-2021年间，阿尔茨海默病药物的研发失败率接近100%。在这26年间，FDA共批准了878种药物，其中仅6种适用于阿尔茨海默病。

加州大学旧金山分校精神病学和神经学教授迈克尔·维纳向《中国新闻周刊》解释，所有药物研发都面临挑战，但脑部疾病药物研发尤为困难，因为这些疾病难以诊断，且治疗药物必须能够穿透血脑屏障才能发挥作用。维纳还是全球最大阿尔茨海默病观察性研究——阿尔茨海默病神经影像学计划的首席研究员。

周凌昀分析认为，通常只有在发病机制明确后，药物研发才能”水到渠成”，这也是阿尔茨海默病药物研发特别困难的原因。据他了解，许多在Ⅱ期临床试验中表现良好的阿尔茨海默病药物，在扩大受试者规模的Ⅲ期阶段往往失败。”这正是多纳单抗和仑卡奈单抗显得尤为珍贵的原因。”

国内应用前景

目前这三种药物均未在国内获批。中国老年保健协会阿尔茨海默病分会副主任委员、北京大学第一医院神经内科主任医师孙永安表示，阿杜卡玛单抗已在海南博鳌开始临床试验，国内入组了5名患者。基于仑卡奈单抗已获FDA批准，未来国内也可能批准该药物。

安全性与成本考量

阿尔茨海默病药物的研发成本极其高昂。前述2021年研究分析发现，1995-2021年间，阿尔茨海默病临床研发累计支出估计达425亿美元，其中Ⅲ期临床试验成本最高，为240.65亿美元，占总成本的57%。该研究称，根据2014年分析，从非临床阶段到FDA批准，开发一种阿尔茨海默病治疗药物的总成本估计为57亿美元，需要超过13年时间。

高昂的研发成本决定了这些药物的价格不菲。根据渤健官网信息，2021年6月上市后，按照10毫克/千克剂量每月一次静脉注射，阿杜卡玛单抗年均费用为5.6万美元（约39万元人民币）。卫材2023年1月发文称，按照10毫克/千克剂量每两周静脉注射一次，仑卡奈单抗年均费用为2.65万美元（约18万元人民币）。

医保覆盖挑战

2022年4月，美国医疗保险和医疗补助服务中心发布决定，限制医疗保险对FDA批准的靶向β-淀粉样蛋白的阿尔茨海默病药物的覆盖，包括阿杜卡玛单抗、仑卡奈单抗以及未来可能获批的类似药物。2023年2月，该中心声明这一决定仍未改变，强调需要评估这些药物是否”合理和必要”。

目前，阿杜卡玛单抗和仑卡奈单抗均通过FDA快速批准程序获批，这意味着需要进行额外研究以确认其临床效益。

安全性问题

阿尔茨海默病单抗类药物的安全性问题值得关注。礼来公布的数据显示，多纳单抗的脑肿胀和脑出血发生率分别为24%和31%，高于渤健和卫材的仑卡奈单抗（13%和17%）。

5月4日《自然》杂志发文指出：”靶向淀粉样蛋白候选药物可以减缓某些人的认知能力下降，但其潜在副作用仍存疑问。”文章提到，接受多纳单抗治疗的患者出现淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)的比例远高于安慰剂组，试验中有3名患者在出现这种情况后死亡。

郁金泰表示：”多纳单抗临床试验中出现的3例死亡病例与药物是否存在因果关系，还有待确认。”ARIA是阿尔茨海默病免疫疗法的常见副作用，主要表现为脑肿胀和脑部微出血。

专家警示

悉尼新南威尔士大学神经精神病学教授、澳大利亚痴呆症网络联合主任裴明德·萨奇德夫向《中国新闻周刊》强调：”认识到这类药物具有严重不良反应极其重要，多纳单抗也不例外。”礼来公司表示这些不良反应大多为”轻度至中度”，在”适当管理”后可以稳定，但仍有1.6%的人出现”严重副作用”。目前3名患者死亡的具体细节尚未披露。

今年1月6日，FDA在仑卡奈单抗批准通告中提到，该药物最常见副作用包括输液相关反应、头痛和ARIA。在仑卡奈单抗的临床试验中，也有3名患者死亡。

争议与质疑

阿杜卡玛单抗的主要副作用同样是ARIA。此外，该药物还因临床数据差异备受质疑。据美国有线电视新闻网2021年6月报道，2019年3月，该药物的两项Ⅲ期临床试验被终止，因为其中一项不太可能达到主要目标。

郁金泰认为，只有当药物给患者带来的益处大于副作用风险时，才会被批准上市。他解释说：”老年人本身脑内出血状况较高发。用药后，血管壁上沉积的淀粉样蛋白被清除，可能导致被清除部位出现局部出血或肿胀。绝大多数副作用症状轻微，本身有脑内病变或微出血的人群更容易出现这些副作用。出现明显副作用的患者，停药后症状会逐渐缓解。”

个体化治疗建议

詹姆斯·罗认为，所有临床使用的药物都有潜在副作用。医生和患者愿意承担的风险程度取决于副作用的严重程度和可逆性，而这又取决于制药公司和临床试验的透明度。

卡塞利告诉《中国新闻周刊》，这类药物的安全性风险还受载脂蛋白E基因型的影响，APOE E4基因携带者发生不良反应的风险较高。”虽然只有2%的美国人携带APOE E4基因纯合子，但在阿尔茨海默病患者中，这一比例达到10%。”他建议在接受这类治疗前进行APOE基因分型，以更好预测潜在严重不良反应的可能性。

未来治疗方向

阿尔茨海默病患者数量持续增加。世卫组织2019年发布的《全球公共卫生应对痴呆症现状报告》显示，当时全球已有超过5500万人患有痴呆症，其中65岁以上女性占8.1%，男性占5.4%。预计到2030年，这一数字将增至7800万人，2050年将达到1.39亿人。

郁金泰表示，近年来门诊接诊的阿尔茨海默病患者明显增多。在他5月10日下午接诊的53名患者中，超过30名是阿尔茨海默病患者。”四五十岁的患者相当常见。”他说。

预防的重要性

“对于阿尔茨海默病来说，最重要的是预防。”郁金泰强调。近期，他的团队发表了一项关于阿尔茨海默病危险因素图谱的研究，发现通过积极干预危险因素，可以预防47%-72%的痴呆症。

全球约5500万痴呆症患者中，估计60%-70%患有阿尔茨海默病。维纳认为，预防是可行的策略，比如对无症状人群进行血液检查和扫描，以确定是否患有早期阿尔茨海默病。

诊断挑战

周凌昀指出，阿尔茨海默病防治的一个难点在于早期诊断。许多患者确诊时疾病已发展到中晚期，此时单抗药物的效果就很有限或基本无效。”目前检测阿尔茨海默病更多通过量表测试，类似于抑郁症的诊断方式。但正常老年人如果只是轻微记忆减退，不太可能主动去医院做这类测试。”

郁金泰分析，来医院就诊的记忆力下降患者中，很多人并非患有阿尔茨海默病。在他负责的华山医院认知障碍病区收治的住院痴呆病人中，近20%属于可以治愈和阻止进展的痴呆类型。

综合治疗策略

关于未来阿尔茨海默病的药物治疗方向，郁金泰认为可以尝试将改善症状的药物与改善tau蛋白过度磷酸化的药物联合使用，患者可能获益更大。此外，还可以尝试磁刺激、电刺激、认知训练等非药物干预手段。

周凌昀分析，理论上，如果能够明确阿尔茨海默病的发病机制，有可能开发出更有效的治疗药物。在发病机制尚未完全阐明前，更可能的治疗方案是多种药物联合使用。

多靶点治疗前景

詹姆斯·罗认为，与20年前相比，研究界对”Aβ假说”的看法更为复杂。”淀粉样蛋白、Tau蛋白和炎症相互关联，形成损害大脑的’有毒联盟’。一旦患上阿尔茨海默病并出现症状，许多其他重要因素也在推动疾病发展。”这些问题可能不是疾病起始的原因，但它们决定了症状表现和认知退化速度，因此针对这些问题的治疗可能对减缓症状产生重要影响。

佩明德表示，对于复杂疾病，通常很难找到单一解决方案。联合用药的最终结果往往是控制疾病，而非完全治愈。”阿尔茨海默病不是容易被征服的敌人，但我们可以逐步削弱它，使其不再像现在这样令人恐惧。”

研发前景展望

“现在至少有了几种有希望的药物，这是对抗痴呆症药物竞赛的开始，而不是结束。”詹姆斯·罗告诉《中国新闻周刊》，目前全球范围内有超过170项针对阿尔茨海默病的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，测试了140多种不同药物，其中只有少数是抗淀粉样蛋白药物。

他提醒，阿尔茨海默病药物研发的长期目标是有效治疗早期患者，甚至在症状出现前进行干预以预防晚期疾病。但对早期患者而言，疾病仍会进展到晚期，因此针对躁动、精神病、冷漠等晚期症状的临床试验同样重要，不容忽视。

（文中周凌昀为化名）