近日，高博医疗集团在“健康中国·博医同行”系列科普直播中，聚焦难治复发成人淋巴瘤与骨髓瘤的治疗之路。高博医学（血液病）北京研究中心·北京博仁医院成人淋巴瘤科克晓燕教授、胡凯主任、郑培浩医生、冯少美医生、郭玥潞医生，为患者及家属进行了全面科普，并结合实际病例深入解析了治疗中的关键问题与应对策略。
本文重点梳理克晓燕教授关于“免疫与靶向治疗时代弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗策略”的核心分享，旨在帮助公众科学认识并深入了解弥漫大B细胞淋巴瘤的现代治疗进展。
过去几十年，淋巴瘤诊疗领域发展迅猛。分类从寥寥数种增至70余种亚型；治疗也从有限的化疗方案（如R-CHOP），发展到如今靶向治疗、免疫治疗等多手段并存的格局。在免疫与靶向治疗新时代，淋巴瘤治疗面临哪些新问题？
以弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为例，约60%～65%的患者可通过一线R-CHOP方案治愈，但仍有10%～15%患者原发耐药，30%患者在完全缓解后复发。
部分复发患者经二线化疗或自体移植可再次缓解，但比例仅占15%左右。多数复发难治患者对再次治疗反应不佳，总反应率约20%，完全缓解率仅7%。因此，现代淋巴瘤治疗的关键在于早期筛选高危患者，实施分层精准治疗，以降低治疗失败风险。
常见认识误区有哪些？
患者常存在以下误区：①初诊检查不完善，对病理类型、分期认识不清；②因担心副作用，缓解后擅自停药，导致缓解深度不足而复发；③将有效药物留待复发后使用，错过一线最佳时机；④原发耐药或复发后，反复尝试不同二线化疗，直至身体无法耐受才考虑靶向或免疫治疗，此时已丧失最佳治疗窗口。
DLBCL初诊一线治疗需关注哪些重点？
化疗前准备
1. 明确病理特征，检测BCL2、BCL6、c-Myc、PDL1等基因状态，并评估国际预后指数（IPI）等不良预后因素。
2. 完善影像学检查，准确分期，并为疗效评估提供基线对照。
3. 有条件者推荐进行二代测序（NGS），辅助分型与预后判断。
制定治疗方案
并非所有患者均适用R-CHOP方案，高危患者需强化治疗强度。
治疗中期评估
治疗2-3周期后应及时进行中期评估，并根据疗效调整方案。切勿抵触评估，若待5-6疗程后才评估，则只能确认结果而无法优化方案。
疗程与维持治疗
疗程长短及是否维持治疗，需依据病理类型和治疗反应个体化决定。
淋巴瘤预后不良因素及预后情况
DLBCL中，ABC亚型、双打击/双表达、高级别B细胞淋巴瘤预后较差。CD5+、P53突变、CD79B突变、EBV阳性等也是已知不良预后因素。
随着二代测序应用，DLBCL可分为MCD、BN2、N1、EZB基因亚型。其中N1亚型预后最差，MCD亚型次之且易中枢侵犯，而EZB与BN2亚型预后较好。治疗前通过NGS进行基因分型对制定方案至关重要。
如何进一步提升淋巴瘤疗效？
提高疗效、减少复发难治的关键在于基于精细分类的分层治疗：明确病理诊断（推荐NGS）、识别预后因素、关注患者体能状态与肿瘤侵犯部位、重视IPI分期，并在治疗中动态评估、及时调整。
精细分层治疗示例
• DLBCL-NOS无不良因素：R-CHOP
• 原发纵膈B细胞淋巴瘤：R-EPOCH
• 中枢神经系统淋巴瘤：HDMTX
• 高级别B细胞淋巴瘤：R-EPOCH联合自体移植
针对不良预后因素的强化治疗
包括R-EPOCH方案及自体造血干细胞移植等。对于IPI中高危/高危、双表达/双打击或携带TP53突变等患者，一线采用自体移植可显著改善预后。
特殊部位侵犯
乳腺、睾丸、肾周等特殊部位肿瘤易耐药及中枢转移，需进行中枢预防。
复发难治DLBCL的治疗手段
可选择二线化疗、放疗、自体移植、靶向治疗、CAR-T等免疫细胞治疗、异基因移植等。二线方案联合自体移植对化疗敏感患者可提高约15%治愈率；放疗适用于局部残留。总体而言，个体化联合治疗（靶向+免疫+化疗）是核心策略。
目前可选靶向药物丰富，包括：
• 单抗类：CD20（美罗华、奥法木单抗）、CD79B、CD19等；
• 双特异性抗体：CD3-CD19、CD3-CD20；
• 通路抑制剂：BTK、PI3K、BCL-2等；
• 免疫调节剂：PD-1抑制剂、来那度胺等。
如何选择靶向药物？
依据二代测序结果选择更为精准。常见突变如TP53、KMT2D、MYD88等。例如，MCD亚型（伴MYD88突变）可选BTK抑制剂；EZB亚型可考虑去甲基化或去乙酰化抑制剂。难治复发患者常伴多通路突变，推荐联合用药，且缓解后建议维持治疗1-2年。
北京博仁医院CAR-T治疗为复发难治DLBCL带来新希望
CAR-T疗法进展迅速，疗效显著。研究显示，其长期生存率可达40%，能为化疗无效或移植后复发患者提供30%-40%的挽救机会。
高博医学（血液病）北京研究中心·北京博仁医院CAR-T治疗概况
2017年7月至2021年3月，该中心共完成1480例CAR-T治疗，靶点以CD19为主，其次为CD22、CD20。治疗病种中B细胞淋巴瘤占比仅次于B-ALL。
其中，共治疗123例复发难治DLBCL，涵盖双/三打击、CAR-T后复发等多种难治类型；对17例淋巴瘤中枢侵犯极难病例进行了探索；29例患者接受了自体移植联合CAR-T治疗。总体反应率50%-70%，完全缓解率约40%-60%。
此外，中心还开展了7项DLBCL相关临床试验（5项注册性、2项研究者发起）。
总结而言，复发难治DLBCL的治疗需采取个体化联合策略，包括新型化疗、靶向药物、单抗及CAR-T等。CAR-T靶点日益丰富，涵盖CD19、CD22、CD20、BCMA等。对于高危患者，可考虑自体或异基因移植联合CAR-T；若再进展，可积极参与临床试验。
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