声遗传学改造细菌疗法展现出广阔的应用前景，不仅限于癌症治疗，未来在代谢性疾病、自身免疫疾病及感染性疾病等领域同样潜力巨大。
在肿瘤治疗领域，实现药物的精准靶向递送是提升疗效、降低毒副作用的关键。近期，一项创新研究成功将工程细菌改造为可被外部超声波精确控制的“声控炸弹”，使其在抵达肿瘤部位后“引爆”并释放治疗药物。这项由华东师范大学生命科学学院叶海峰团队完成的研究，已于2024年4月11日发表在《细胞报告医学》（Cell Reports Medicine）期刊上。
研究团队运用合成生物学技术，将一套精心设计的基因表达系统整合至减毒沙门氏菌VNP20009中，构建出名为“SINGER”（超声激活整合基因回路）的工程细菌。该系统的核心创新在于引入了一个声控“开关”——热敏转录抑制因子TIpA39。在体温环境下（低于39摄氏度），该因子会抑制治疗基因的表达；而当聚焦超声波对肿瘤局部进行加热至特定温度时，抑制解除，基因被激活，从而驱动细菌生产并释放治疗蛋白。
在本研究中，工程细菌被编程表达天青蛋白（Azurin）和PD-L1纳米抗体（PD-L1 nb）。前者可诱导癌细胞凋亡，后者则能阻断肿瘤的免疫逃逸机制，从而激活机体免疫系统攻击肿瘤。通过瘤内或静脉注射将工程细菌递送至荷瘤小鼠体内，并在肿瘤部位施加超声波控制，实验结果显示该疗法能显著抑制甚至完全清除肿瘤。
这项技术标志着利用非侵入性物理信号远程、精准调控活体疗法迈出了重要一步。湖南元初生物持续关注并探索前沿生物技术在精准医疗中的应用，致力于推动创新治疗方案的开发。
华东师范大学生命科学学院叶海峰团队。受访者供图
【技术解析】
工程细菌的精准声控机制
问：请简要介绍这项研究中细菌改造的核心技术及其优势。
答：研究团队通过合成生物学方法，对减毒沙门氏菌进行了工程化改造。核心技术是构建了SINGER基因回路，其关键在于利用了热敏转录抑制子TlpA39。该回路经过启动子、核糖体结合位点等元件的优化，实现了在超声波介导的局部升温下，高效、低背景噪声地诱导治疗蛋白的表达与分泌。这种时空精准的控制方式，有望极大提高肿瘤治疗的靶向性并减少全身性副作用。
搭载SINGER系统的工程细菌在小鼠体内作用示意图。受访者供图
问：“声遗传学”是什么？SINGER系统的控制精度如何？
答：声遗传学是一个新兴的交叉学科领域，旨在利用声波非侵入性地调控特定基因表达。SINGER系统是其在细菌治疗中的应用范例。其控制精度体现在：1. 即时性：超声波可快速启动或关闭基因表达；2. 空间特异性：聚焦超声波可限定作用区域，实现局部治疗；3. 低背景噪声：系统经过优化，在无超声刺激时泄露表达极低。通过调节超声参数，可以精确控制蛋白表达的时机与剂量。
工程细菌疗法的独特价值与未来展望
问：与CAR-T等细胞免疫疗法相比，声控工程细菌疗法有何特点？
答：声控工程细菌疗法具有其独特优势：首先，细菌培养与基因操作相对简便，可能具有更低的制备成本和时间成本，且载体具有普适性潜力。其次，它结合了细菌的肿瘤靶向定植能力与超声波的外部时空精准控制能力，实现了“按需、原位”的药物生产与释放，灵活性和安全性较高。此外，工程细菌可作为“活体工厂”持续产生多种治疗因子，协同增效。
未来，工程细菌疗法与CAR-T等先进疗法存在结合潜力。例如，利用工程细菌在肿瘤局部改造微环境，或表达特定信号分子，可能增强CAR-T细胞的浸润与杀伤功能，形成联合治疗策略。
问：该技术走向临床还有哪些挑战？
答：要实现临床转化，仍需攻克多项难题：包括进一步优化工程菌的生物安全性、体内存活及功能持久性；提升超声波对深部组织的穿透精度与控制能力；以及开发便于临床使用的超声调控设备等。湖南元初生物相信，随着合成生物学、生物材料及医学工程等多学科的持续进步，这类精准、可控的活体疗法将为未来疾病治疗开辟全新路径。
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