尽管CAR-T细胞疗法在输注后能实现较高的疾病缓解率，但其伴随的安全性风险限制了该技术的广泛应用。细胞因子释放综合征（CRS）与免疫效应细胞相关神经毒性是CAR-T治疗中最突出的两种不良反应，其中严重的CRS更是导致治疗失败的关键原因之一。
目前，临床主要依靠白介素-6受体拮抗剂（如托珠单抗）与糖皮质激素来控制严重CRS，这些手段已显著降低了因CRS导致的治疗失败风险。然而，仍有部分患者对常规治疗反应不佳，即使使用大剂量激素，CRS的临床症状仍持续进展，发展为激素耐药的严重CRS。针对这类情况，寻找有效治疗方案并开发新策略显得尤为迫切。
根据NCCN指南建议，对激素耐药的CRS可参考噬血细胞综合征（HLH）的治疗原则，采用阿糖胞苷与依托泊苷等药物。此外，近年也有研究提示达沙替尼、环孢素、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）等可能对调控T细胞过度活化、控制严重CRS具有一定作用，但尚缺乏大规模临床数据支持。
值得注意的是，芦可替尼作为一种口服JAK抑制剂，已在骨髓增殖性疾病及移植物抗宿主病（GVHD）等领域获批使用，并在HLH等炎症性疾病中展现出治疗潜力。高博医疗团队在2019年10月至2020年1月期间，对常规治疗无效的严重CRS患者尝试使用芦可替尼，结果显示：所有患者在用药24小时内CRS得到有效控制，无CRS相关死亡，且在CAR-T回输30天后均达到完全缓解。
研究还发现，使用芦可替尼期间，患者体内仍可检测到CAR-T细胞，且未出现急性出血或血小板输注无效等严重并发症。体外机制研究表明，芦可替尼并不影响IL-6、IL-10、TNF-α等CRS相关细胞因子，但可显著降低颗粒酶B、IFN-γ等T细胞毒性相关因子水平。因此，该药可能更适用于CAR-T细胞扩增良好、但CRS过于强烈的患者。
综上所述，随着CAR-T临床经验的积累与联合策略的丰富，芦可替尼等新型干预手段为激素耐药型严重CRS提供了重要的治疗选择，有助于提升CAR-T治疗的整体安全性，让更多患者从这一前沿疗法中获益。
参考文献：
Pan, J, Deng, B, Ling, Z, et al. Ruxolitinib mitigates steroid‐refractory CRS during CAR T therapy. J Cell Mol Med. 2021; 25: 1089– 1099. https://doi.org/10.1111/jcmm.16176
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