声控引爆！科学家编程细菌为“肿瘤爆破手”

精准爆破！科学家将细菌改造成“声控炸弹”攻击肿瘤

声遗传学改造细菌疗法不仅能够有效对抗癌症，在代谢性疾病、自身免疫疾病及感染性疾病的治疗领域同样展现出广阔前景。

精准药物递送：医学界的重大突破

在肿瘤治疗过程中，实现药物精准递送至病灶部位不仅能显著提升治疗效果，更能大幅降低药物对健康组织的毒副作用。近期，中国科研团队取得重大突破，成功将细菌改造成可被超声波控制的”声控炸弹”，当这些细菌抵达肿瘤区域后，可通过外部超声波”引爆”并释放治疗药物。

创新研究成果

这项突破性研究于2024年4月11日发表于《Cell Reports Medicine》期刊，由华东师范大学生命科学学院叶海峰教授领衔的研究团队完成。研究团队通过基因工程技术构建了一套特殊的基因表达系统，并将其植入减毒沙门氏菌内，成功开发出可通过超声波远程调控的工程化细菌用于癌症治疗。

声控基因开关技术

利用细菌作为生物工厂生产药用蛋白并非全新概念，但此项研究的创新之处在于研究人员为这些基因添加了声控”开关”——只有在外部超声波加热达到特定温度时，这些基因才会启动表达过程。

温度敏感调控机制

这一创新”开关”的核心是一种名为”TIpA39″的转录抑制因子。这类蛋白质能够阻止基因转录过程，而TIpA39的独特之处在于其在低温环境（低于39摄氏度）下会抑制基因转录，当温度升高时则会分解失效，从而使基因转录得以正常进行。

SINGER系统的工作原理

借助这一机制，研究团队开发的”SINGER”系统（超声激活整合基因回路）能够通过超声波精确加热来控制工程细菌的基因表达。在该研究中，研究人员为系统配备了Azurin（天青蛋白）与PD-L1 nb（PD-L1纳米抗体）两种治疗蛋白基因，分别通过诱导癌细胞凋亡和增强免疫识别能力来协同治疗癌症。

动物实验成果显著

研究过程中，科研人员通过瘤内注射或静脉注射方式将改造后的细菌递送至小鼠体内。在超声波精确控制下，这些细菌内的药物蛋白基因被成功激活，开始生产并释放治疗药物。实验数据显示，小鼠体内的肿瘤生长得到显著抑制，部分肿瘤甚至被完全清除。

专家深度解读

针对声遗传学技术原理、超声波控制细菌的精确度以及该疗法在癌症治疗中的发展前景等关键问题，澎湃科技记者专访了该研究的共同通讯作者、华东师范大学生命科学学院副院长叶海峰研究员。

华东师范大学生命科学学院叶海峰团队。受访者供图

技术对话：声控细菌的医学应用

细菌改造技术与应用领域

澎湃科技：请简要介绍科学家如何改造细菌？目前这些技术主要应用于哪些领域？

叶海峰：我们通过合成生物学技术对VNP20009减毒沙门氏菌进行改造，使其能够响应超声波刺激来表达和释放功能蛋白。具体而言，我们开发了基于热敏转录抑制子TlpA39的超声激活集成基因回路，通过优化启动子、核糖体结合位点及分泌信号等基因元件，实现了通过超声波介导的局部升温来诱导蛋白质表达和分泌，且具有背景噪声低、诱导效率高的特点。

虽然该技术目前仍处于实验研究阶段，但在医疗领域显示出巨大潜力。在肿瘤治疗方面，通过超声调控定制化细胞（包括哺乳动物细胞或细菌）可以精确控制抗癌药物在特定肿瘤区域的释放，从而增强治疗效果并减少对正常组织的损伤。此外，该技术在肿瘤诊断领域也具有应用价值。

搭载SINGER系统的工程细菌在小鼠体内作用示意图。受访者供图

声遗传学技术原理

澎湃科技：研究中使用的”SINGER”系统由声波控制，请介绍”声遗传学”概念。自然界中是否存在声音控制生物系统的实例？

叶海峰：“声遗传学”是一个新兴交叉学科领域，它融合了合成生物学、遗传学和声波技术，通过非侵入性方式使用声波来控制生物系统中特定基因的表达。该技术在生物医学基础研究和临床应用领域具有重要发展潜力，特别是在神经元调控、肿瘤机制研究、声动力治疗及听力损伤修复等方面。

自然界中，虽然直接使用”声波”控制基因表达的现象较为罕见，但可以观察到某些生物响应环境声音而改变行为或生理反应的现象。例如，蝙蝠和海豚利用声波进行回声定位来导航和捕食，某些昆虫使用声波吸引配偶或警示同伴，部分植物甚至能够对外界声波做出生理反应而改变生长方向或速度。

SINGER系统的精确控制能力

澎湃科技：请详细介绍SINGER系统。文中提到它能实现相当精确的控制，具体精确到什么程度？

叶海峰：SINGER系统是一种超声激活的集成基因回路，能够在超声波介导的温度刺激下精确调控基因表达。在我们的研究中，该系统通过温度依赖性TlpA39转录抑制子实现对基因表达的精准控制。当温度低于39°C时，TlpA39二聚体结合到合成启动子PTlpA上，阻止下游基因转录；温度升至39°C以上时，TlpA39蛋白解聚并从PTlpA上分离，从而启动目标基因表达。

通过调节超声波强度和作用时间，我们可以精确控制温度变化，进而实现对治疗蛋白质表达的时空精准调控。这种精确性主要体现在三个方面：基因表达的即时响应能力、通过启动子工程和核糖体结合位点优化实现的最小背景噪声，以及利用声波可聚焦特性实现的空間特异性控制。

工程细菌的精准抗癌机制

治疗蛋白的作用原理

澎湃科技：本研究中的SINGER系统激活后会释放azurin/PD-L1蛋白质，这些蛋白质如何发挥抑制肿瘤的作用？

叶海峰：在我们的研究中，SINGER系统激活后会释放azurin和PD-L1纳米抗体。

azurin是从铜绿假单胞菌中分离得到的天青蛋白，能够进入癌细胞并诱导其凋亡。它通过与癌细胞表面特定分子相互作用，干扰癌细胞内部信号传导通路。目前，azurin主要处于基础研究和临床前试验阶段。

PD-L1纳米抗体是一种靶向程序性死亡配体1的小型抗体片段。PD-L1是许多肿瘤细胞表面表达的蛋白质，通过与免疫系统中T细胞上的PD-1受体结合，使肿瘤细胞”隐身”而逃避免疫系统攻击。通过阻断PD-L1与PD-1的相互作用，PD-L1纳米抗体能够重新激活T细胞介导的免疫反应，帮助免疫系统识别和清除肿瘤细胞。PD-L1抑制剂已广泛应用于临床治疗多种癌症类型，在免疫疗法领域表现出显著疗效。

与传统疗法的比较与结合潜力

澎湃科技：与Car-T细胞免疫疗法相比，这项研究有哪些特点？是否存在结合应用的可能性？

叶海峰：与Car-T细胞免疫疗法相比，声遗传学改造细菌疗法具有独特优势。首先，由于细菌基因元件的易操作性和细菌自身易于扩增培养的特性，相较于Car-T疗法具有更低的时间和经济成本。其次，相同的细菌载体和治疗基因可用于多位患者，无需个体化定制，具有普适性优势。

同时，利用细菌肿瘤特异性定植的特性和超声波的时空特异性，SINGER系统能够实现药物在目标肿瘤区域的实时、按需释放，显著提高了治疗的灵活性和安全性。此外，工程细菌作为活体药物工厂，可持续产生多种治疗蛋白质，实现协同治疗效果。

工程细菌疗法与CAR-T细胞疗法的结合可能为癌症治疗提供更全面的策略。例如，利用工程细菌的局部化治疗优势可增强Car-T细胞的靶向性或实现局部免疫刺激，在提高疗效的同时降低系统性副作用。工程细菌还可作为生物反应器在体内直接产生CAR-T细胞所需的信号分子，为CAR-T细胞在肿瘤微环境中的存活和功能提供更直接、高效的支持。

未来发展前景与挑战

治疗领域的扩展潜力

澎湃科技：声遗传学改造细菌疗法还可能用于治疗哪些疾病？目前面临哪些需要攻克的技术难题？

叶海峰：声遗传学改造细菌疗法除癌症治疗外，在代谢性疾病、自身免疫疾病和感染性疾病等领域同样具有应用潜力。例如，可通过超声介导的局部升温调控工程细菌原位产生和释放激素、酶或抗炎剂，以改善代谢紊乱或治疗肠道炎症。在发热为主要症状的疾病中，工程细菌可被编程来产生和释放抗炎细胞因子或抗菌肽。

为实现更有效、更广泛的疾病治疗应用，未来研究需要继续优化细菌载体的安全性和生物兼容性，确保工程细菌在体内能够有效存活并长期保持功能性；提高声波穿透深度和控制精度，优化超声参数调节的精确度和可控性；针对特定治疗需求优化超声设备设计和使用方案，开发便携式声波设备，推进该项技术在个性化、非侵入性治疗中的广泛应用。