T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，其复发率和死亡率居高不下，成为血液肿瘤临床管理中的重大挑战。尤其在疾病复发或进展后，由于缺乏有效治疗手段，患者预后普遍较差。近年来，随着靶向免疫治疗的快速发展，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为复发/难治性T-ALL（R/R T-ALL）患者带来了新的希望。
2022年，由高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院潘静主任团队牵头开展的一项I期临床研究显示，供者来源CD5 CAR-T治疗R/R T-ALL取得了100%的完全缓解率，引起业内专家广泛关注。在今年第28届欧洲血液学会（EHA）年会上，该研究的最新数据入选大会口头报告，为CD5 CAR-T在R/R T-ALL中的临床应用提供了更多循证依据。
针对研究更新结果及其临床意义，潘静主任分享了她的见解。
直面临床难点：探索R/R T-ALL CAR-T治疗新靶点
问：请谈谈开展CD5 CAR-T研究的初衷及其临床价值？
潘静主任：这项研究是我们团队在T系血液肿瘤CAR-T治疗领域的一次重要探索。CAR-T治疗通常需要多靶点布局，因为单一靶点治疗易因抗原逃逸导致复发。更多治疗靶点的开发可为复发患者提供后续治疗选择。
近年来，CD7 CAR-T治疗R/R T-ALL和T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（T-LBL）的临床试验不断推进，但治疗后复发患者的应对策略仍是临床难点。研究表明，CD7 CAR-T治疗后患者常以CD7阴性方式复发，后续挽救治疗方案亟待解决。
因此，本研究探索了T系肿瘤CAR-T治疗的第二个靶点，初步验证了CD5 CAR-T的疗效与安全性，为CD7 CAR-T治疗失败或CD7不表达的患者提供了新的治疗选择。
平衡安全与疗效：CD5 CAR-T治疗的关键策略
问：为何CD7 CAR-T治疗后患者接受CD5 CAR-T治疗更具挑战？研究提供了哪些启示？
潘静主任：研究初期我们确实存在担忧。与B系CAR-T不同，T系CAR-T主要攻击T系细胞。既往接受CD7 CAR-T治疗的患者体内可能仍存留CD7 CAR-T细胞，此时输注CD5 CAR-T可能导致两种CAR-T细胞相互杀伤，削弱治疗效果。
令人振奋的是，研究显示CD7 CAR-T治疗后复发患者仍能从CD5 CAR-T治疗中获益。虽然体内留存的CD7 CAR-T细胞对CD5 CAR-T形成阻力，但后者更具活力和增殖优势，最终能够压制前者实现疗效。
值得注意的是，当两种CAR-T细胞在体内竞争时，可能出现肿瘤治疗的“空档期”，导致疾病进展。因此，对于体内存留CAR-T细胞的患者，临床试验设计需考虑桥接治疗，覆盖空档期，避免肿瘤进展影响预后。
问：本研究在CD5 CAR-T剂量探索方面有何创新？
潘静主任：CAR-T作为“活药物”，其作用机制不同于传统药物。我们认为最佳生物学剂量（OBD）比最大耐受剂量（MTD）更适合CAR-T剂量探索。
本研究基于贝叶斯最佳间隔（BOIN）设计，探索每公斤体重1×10⁶和2×10⁶个细胞两个目标剂量的OBD。结果显示，3例患者接受1×10⁶剂量后均获得充分应答，因此我们终止了剂量爬升。该剂量下患者总体客观缓解率（ORR）达到100%。
近年来，FDA关于肿瘤药物剂量的讨论引发广泛关注。对于多数接受CAR-T治疗的末线患者，增加剂量可能带来更大的CRS风险。未来肿瘤药物研发中，剂量“下探”值得重点关注。
以患者为中心：团队坚守的初心与使命
问：近年来团队在CAR-T领域持续深耕，研究成果多次亮相国际舞台，您有何收获和感悟？
潘静主任：我个人习惯专注完成一件事后再开始下一项。在CAR-T领域，前些年我们主要致力于B系肿瘤CAR-T治疗后的分层管理，通过二代测序等方法综合评估患者情况，制定个体化治疗方案。
2019年，团队转向T系肿瘤治疗领域，这是临床亟需突破的方向。我当时的梦想是将CAR-T治疗T系肿瘤真正落地。与B系CAR-T不同，T系CAR-T面临更大挑战，因其会造成“人为免疫缺陷”。这种治疗能否最终成药？能否为患者带来获益？是我们持续思考的问题。
我们开展了一系列研究，包括靶点探索、复发机制研究等。如果说T系肿瘤CAR-T治疗是一片未开垦的荒地，我们现在只是刚刚打开大门，未来仍需深入探索，解答未解问题，给予患者更确定的答案。目前团队研究成果发表于JCO杂志，并在多个国际大会报告，这是对前期努力的肯定，更激励我们持续深耕，与各领域专家合作，利用CAR-T这一创新手段帮助更多T系肿瘤患者。
