急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种常见的恶性血液肿瘤，通过化疗、移植等传统治疗手段，初治患者的缓解率可达70%～80%。然而，对于复发难治性T-ALL患者，目前仍缺乏有效的治疗方案，预后普遍较差。近年来，CAR-T细胞疗法的快速发展为血液系统恶性肿瘤的治疗带来了革命性突破，CD19 CAR-T疗法已成为复发难治B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的重要里程碑。然而，T-ALL的CAR-T治疗仍面临诸多技术挑战，进展相对缓慢。
高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院潘静主任团队在T-ALL的CAR-T治疗领域取得了突破性进展。那么，T-ALL的CAR-T治疗究竟面临哪些难点？潘静主任团队的研究成果又有哪些重要意义？
T-ALL的CAR-T治疗为何难以突破？
在CAR-T治疗B-ALL时，CAR-T细胞能够特异性识别并杀伤表达CD19、CD22等靶点的B细胞。然而，当病变细胞为T细胞时，这些特异性靶点同样存在于CAR-T细胞表面，导致CAR-T细胞出现“自相残杀”现象。此外，CAR-T细胞在杀伤肿瘤细胞的同时，也会攻击健康的T细胞，可能引发治疗相关的T细胞免疫缺陷，从而增加感染风险。
CAR-T治疗的关键在于寻找合适的靶点。研究表明，在T细胞的CD2、CD3、CD5、CD7等潜在靶点中，CD7在幼稚T细胞中的表达率高达97%，在成熟T细胞中表达率为63%，而在正常的T细胞和NK细胞中不表达。通过IntraBlock技术敲除CAR-T细胞的CD7表达，可有效避免CAR-T细胞的自相残杀。
潘静主任团队CD7 CAR-T治疗研究进展
研究概况
在完成体外试验初步验证后，研究团队开始招募复发难治T-ALL患者参与单剂量CD7 CAR-T临床试验。最终共纳入20例无活动性感染及中枢神经系统病变的患者，流式细胞术或病理检测显示CD7表达均为阳性。其中4例患者输注5×105供者来源CD7 CAR-T细胞，16例患者输注1×106；12例患者为移植后复发，其中1例为二次移植，8例患者未接受过移植。患者中位年龄为11岁（范围2-43岁），最高肿瘤负荷达87.99%，髓外病变较为常见。
安全性评估
CD7 CAR-T临床试验中，细胞因子释放综合征（CRS）发生率为100%，但仅5%患者出现3级CRS、5%出现4级CRS，大部分CRS反应在7～10天内缓解至正常水平。仅15%患者出现1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），考虑与中枢神经系统肿瘤负荷相关。
CAR-T细胞成功清除肿瘤细胞后，CRS反应逐渐消退，CD7阳性细胞数降至零，随后供者来源CAR-T细胞可能引发移植物抗宿主病（GVHD）。研究中60%患者出现GVHD反应，可采用芦可替尼、激素等药物进行治疗。
在感染方面，4例患者出现巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）反复激活，经抗病毒治疗后可控制。对于CAR-T治疗后存在免疫缺陷的患者，建议早期密切监测病毒情况，预防感染发生，推荐每周监测1～2次。未发生细菌感染病例。1例原有真菌病灶的患者在5.5个月后出现肺炎。
通过检测入组患者CD7阴性T细胞发现，这类细胞仍保留对CMV、EBV、细菌和真菌的免疫功能。进一步分析显示，80%患者在入组前因各种治疗已出现重度全血细胞减少，且供者细胞引起的移植物抗宿主反应也会导致血细胞减少。研究结果显示，中性粒细胞约2个月恢复至正常水平，血小板约50天恢复正常。
治疗效果
CD7 CAR-T治疗复发难治T-ALL的总缓解率（ORR）高达95%，完全缓解（CR）率达到90%，85%患者达到微小残留病变（MRD）阴性，仅1例患者出现CD7抗原丢失。患者颈部包块、肾脏包块、双眼球肿瘤包块及纵隔小包块在治疗后完全消失。胸水和脑脊液流式检测显示，CD7 CAR-T治疗后幼稚T细胞已完全清除。
目前中位随访时间为6.3个月，7例患者接受桥接移植治疗，其中1例死于并发症，其余持续无病生存；11例未接受桥接移植的患者中，1例死于真菌感染，1例出现CD7阴性复发，其余持续无病生存。与B-ALL不同，CD7 CAR-T治疗后150～200天仍可在外周血、胸水、骨髓液中检测到CAR-T细胞，因此CD7 CAR-T治疗T-ALL的复发风险较低。
研究还发现，输注后15天内包括T细胞、NK细胞在内的CD7阳性淋巴细胞快速下降，30天后完全消失。而输注30天后，通过CD3标记可见T细胞总数有所回升，未出现长期持续的T细胞缺陷。因此，CAR-T回输后的15～30天需严格预防感染。
研究总结
CD7 CAR-T细胞疗法为复发难治T-ALL患者开辟了全新的治疗途径，其引起的CRS反应、GVHD反应均在可控范围内。此外，长期持续存在的CAR-T细胞显著降低了T-ALL患者的复发风险，而供者T细胞方案也为患者桥接移植治疗创造了有利条件。总体而言，供者来源CD7 CAR-T治疗复发难治T-ALL取得了令人鼓舞的成果，未来潘静主任团队将继续深入探索T-ALL的CAR-T细胞治疗策略，造福更多患者。
