艾滋病进入到性传播为主的阶段，防控形势仍然严峻

　　“性传播感染HIV的最小年龄仅13岁，最高龄达86岁。”

　　提及这两个数字，北京佑安医院感染中心性病艾滋病门诊主任孙丽君神情凝重。

　　13岁，正值豆蔻年华；86岁，已是耄耋之年。他们本不应与艾滋病毒产生交集，更令人震惊的是，感染途径竟为性行为。

　　或许有人视其为极端个案。然而，中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心主任韩孟杰基于调研数据，揭示了更严峻的现实——“近期一项调查显示，少数中学生通过网络寻找‘伴侣’，并发生性行为。”韩孟杰指出，老年感染者则以农村地区为主，尤其在西南区域，性行为的发生有时仅涉及微小的经济利益。这些现象均为艾滋病的性传播埋下隐患。2020年12月1日，第33个“世界艾滋病日”到来之际，临床诊疗与全国性调研数据均指向同一结论：艾滋病已进入以性传播为主要途径的阶段。

　　“防控工作面临巨大挑战。”韩孟杰以数据佐证：尽管2019年我国报告经吸毒传播艾滋病的病例数已降至2000例以下，处于低流行水平，但性传播导致的疫情形势依然严峻。

　　这仅是挑战之一。艾滋病毒还隐匿于诸多“隐秘的角落”。

　　它扣动了免疫系统全面崩溃的“扳机”，而人类一度束手无策

　　紫红色的肉瘤，状如熟透的樱桃。

　　1981年，数十名卡波济氏肉瘤患者同时现身美国纽约与加利福尼亚州，聚集性病例引发医学界警觉：是否与感染性疾病相关？

　　随后出现的患者症状各异：细菌或真菌感染、罕见肺炎、血小板计数极低、侵袭性淋巴瘤……

　　症状虽多样，却共同揭示了一个核心问题：免疫系统已“全线溃败”。

　　艾滋病由此得名：获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immuno Deficiency Syndrome, AIDS）。然而，导致免疫系统垮塌的“元凶”仍迷雾重重。

　　病原体的发现是在两年后。1983年，法国巴斯德研究所与美国国家癌症研究所的学者分别独立分离出艾滋病的病原体，即臭名昭著的HIV病毒。研究成果相继发表于《科学》与《自然》期刊。

　　元凶的现身并未遏制艾滋病在人类社会的肆虐。截至1986年底，美国近29000名确诊艾滋病患者中，已有25000人死亡。

　　甚至“零号病人”的追溯也未能带来转机。一位加拿大籍、从事空乘服务的男同性恋者被视为“零号病人”，普遍观点认为他是将艾滋病带出非洲的第一人。

　　然而，持续的病毒溯源与新发现将病毒起源推向更久远的年代。

　　“后续的全球病毒溯源网络显示，艾滋病毒实际上早在20世纪30年代便已在非洲出现，完成了从动物到人类的跨物种传播。”贝利·马丁奖得主、广州市第八人民医院感染病中心主任蔡卫平指出，艾滋病毒的发现可能比人类社会“零号病人”的出现晚了五十余年。

　　诸多证据表明：已发现的所谓“零号病人”或许仅是传播链中的一环，溯源之路远未终结。

　　无论是以其他疾病为伪装悄然蔓延，还是在被发现后猖獗流行，1996年之前，艾滋病给医学科研人员带来的挫败感，并未因对HIV病毒的认知与分离而消减。

　　“那种无力感极其深刻，三十年来仍记忆犹新。”在近期以“艾滋病免疫重建与免疫恢复”为主题的香山科学会议上，中国医学科学院北京协和医院感染科主任李太生感慨道：“1993年我赴法学习艾滋病治疗时，常感无奈，因为接触的患者大约每年就要更换一批，如同我们最初在武汉救治新冠肺炎患者一样，面对生命逝去却无计可施。”幽灵般的“复阳”：逃离死神后，又陷慢性炎症“漩涡”

　　1996年，美籍华裔科学家何大一提出了著名的“鸡尾酒疗法”，即联合使用三种或以上抗病毒药物对抗艾滋病。

　　此前，全球科学家已深入研究了艾滋病毒的行为模式、特性、侵袭路径、攻击手段乃至弱点。

　　艾滋病拥有一把开启人体之门的“钥匙”，主要针对带有“CD4标记”的“锁孔”。

　　艾滋病毒主要攻击人体CD4细胞。作为一种RNA病毒，它潜入后会“自带”逆转录酶，将RNA转化为DNA，随后DNA潜入宿主细胞核，永久性整合入宿主染色体。

　　被艾滋病毒侵占的CD4细胞沦为病毒“据点”，在“哺育”大量病毒后相继死亡。

　　从发现、识别、分离，到摸清其底细与路径，艾滋病毒的“生命链条”似乎已被逐一破解。

　　核苷类逆转录酶抑制剂的问世，让人们抓住了艾滋病毒的“命门”：只要抑制其逆转录酶，阻止RNA逆转录为DNA并进入细胞基因组，便能阻断关键环节，将“死神”拒之门外。

　　然而，意外接连发生。最诡谲的莫过于艾滋病毒的变异能力。

　　其频繁变异不仅导致耐药性产生，也使艾滋病疫苗的研发前景愈发渺茫。

　　哈佛大学医学院教授杰尔姆·格罗普曼评价道：艾滋病毒是一种高度变异的病毒，其狡猾之处在于能通过突变使药物失去作用靶点（逆转录酶），从而产生耐药性。

　　“鸡尾酒疗法”通过联合用药克服了耐药问题，首次使长期控制艾滋病成为可能，并成为标准治疗方案。

　　人们欣喜地观察到病毒载量持续下降，直至检测结果转为“阴性”。但一旦停药，病毒便会卷土重来。

　　“复阳”成为治愈之路的噩梦，也使艾滋病患者背负起长期高昂的治疗费用与副作用负担。

　　最终，人们认识到艾滋病毒如“幽灵”般难以彻底清除。

　　“长期接受治疗的患者普遍遭受慢性病困扰，如心血管异常、神经、肾脏、肝脏问题，老年患者还可能面临严重骨质疏松。”李太生指出，在“后鸡尾酒疗法”时代，药物压制病毒所带来的慢性炎症与异常免疫激活是不可避免的代价。能否减轻或克服这些影响，已成为当前疗效评估与新药研发的重要课题。

　　临床上，医生可综合患者病情、经济状况、用药禁忌及不良反应等因素，制定个体化的“鸡尾酒”方案。

　　新药研发则聚焦于提升疗效、服药便捷性及降低毒副作用，目前重点在于新靶点药物与长效制剂的开发。例如，周服片剂等进展均为积极信号。

　　为降低毒副作用，国内多个团队尝试从中医药中寻求突破。

　　“我们团队尝试使用治疗类风湿关节炎的中药雷公藤多苷片对艾滋病患者进行临床试验，结果显示CD4细胞计数显著提升。”李太生介绍，自2015年起，该团队与企业合作，对中药片剂中的有效成分（雷腾舒）展开深入研究，目前已进入临床试验患者招募阶段。

　　无独有偶。上海市公共卫生临床中心党委书记卢洪洲教授表示，上海公卫团队正探索中药“老药新用”的潜力，并从甘遂中提取出活性单体物质、明确了药物机制，即将开展临床研究。

　　既然一切始于免疫缺陷，那么遭受艾滋病毒重创的淋巴细胞，是否还有机会重获新生？

　　中国科学院院士、解放军总医院第五医学中心感染病医学部主任王福生领衔的团队，通过对10万患者长达12年的随访分析发现，艾滋病毒对CD4细胞的“屠杀”一旦越过“红线”，即便经过12年治疗也难以恢复至正常水平。研究将初治患者的CD4细胞水平分为5组，结果表明：若初始值大于500个/立方毫米，治疗后CD4细胞可迅速恢复，免疫系统趋于平衡；而若初始值低于200个/立方毫米，即使病毒得到控制，患者免疫能力仍难以重建。

　　这项大规模长期研究以铁证揭示了艾滋病毒的破坏力：它不仅杀戮CD4细胞，更摧毁了其自我修复的能力。

　　“需为受损的免疫系统提供支援。”多年来，王福生团队致力于开展整体过继免疫治疗研究，希望通过采集健康直系亲属的免疫细胞回输至患者体内，以提升或改善患者免疫力，辅助控制并发症。

　　在药物预防领域，艾滋病治疗亦取得新突破。GSK研发的长效HIV整合酶抑制剂已用于非洲女性的艾滋病毒感染预防，仅需每两月注射一次，即可起到保护作用，甚至具备疫苗潜力。

　　据专业媒体“生物谷”汇总的近期艾滋病毒前沿进展显示，《科学》期刊发表了美国学者在体外重建HIV复制与整合过程的研究，标志着对病毒作用机制的认知更进一步。此外，免疫细胞治疗、病毒潜伏机理等领域的研究也取得突破。人毒交锋，“三十六计”或时时上演

　　艾滋病毒幽灵般的“复阳”，驱使科学家竭力追踪，试图揭露其藏身之处。

　　曾参与1981年艾滋病患者救治的哈佛大学医学院教授杰尔姆·格罗普曼在回忆录中记载：1997年《自然》杂志上，约翰·霍普金斯医学院、霍华德·休斯医学研究所研究员罗伯特·西里西亚诺发表论文，利用其发明的灵敏检测技术，在记忆T细胞中发现了HIV病毒。艾滋病毒潜伏于记忆T细胞的DNA链中，保持休眠状态，从而躲避鸡尾酒药物的攻击，并在适当时机重新激活，摧毁免疫系统。

　　“西里西亚诺告诉我，他至今记得首次在接受高效抗逆转录病毒治疗（HAART）患者的记忆T细胞中发现潜伏病毒的情形。” 杰尔姆·格罗普曼写道：“当时主治医生认为患者即将治愈，对所有可能部位进行活检，均未发现病毒踪迹。研究者从患者身上抽取20管血样，分离T细胞并分置于容器中。随后，将样本与未感染者的细胞混合。若健康T细胞被感染，病毒便会繁殖释放。一旦检测到病毒，试管将呈现蓝色。”

　　某日，一名研究生冲入实验室喊道：试管变蓝了！这抹冰蓝锁定了艾滋病毒的最终“藏身点”，也证实了人们不愿面对的现实：即使采用抗逆转录病毒疗法，病毒仍可在体内存活，无法根除。

　　“现行疗法可持续抑制艾滋病毒复制，效果可达检测不到的水平，但无法清除持久存在的潜伏病毒。”清华大学万科公共卫生与健康学院副院长张林琦教授指出，这正是当前艾滋病毒难以治愈的主因。

　　唯有找到“老巢”，方能彻底铲除。

　　2012年，“激活-清除”策略被提出，即通过重新激活休眠病毒，使药物或免疫系统识别并清除之。

　　如何激活？理论提出者使用了伏立诺他等药物。近年来，寻找高效“激活剂”已成为艾滋病研究的前沿方向。

　　张林琦团队与清华大学药学院合作，从受体激动剂入手，通过计算机辅助、基于结构的药物设计、虚拟筛选与先导化合物优化等策略，合成了约200种结构生化特性各异的小分子化合物，初步证明了小分子在激活病毒储存库与增强NK细胞介导的抗病毒免疫力方面的巨大潜力。“新型小分子在安全有效激活与清除艾滋病患者潜在病毒库方面，仍需深入的机制分析及临床前与临床评估。”张林琦表示。

　　艾滋病毒与人体间的交互，或许比想象更为复杂。人毒交锋中，“三十六计”可能时时上演。

　　随着生物技术手段的进步，更多意想不到的发现接踵而至。

　　例如，原本被视为重要抗病毒因子的Ⅰ型干扰素，在动物实验中竟被证实是艾滋病毒破坏免疫系统的“帮凶”。

　　美国马里兰大学医学院人类病毒学研究所教授苏立山团队进行了一项检验Ⅰ型干扰素作用的实验。“结果很有趣，剔除Ⅰ型干扰素后，病毒复制增加了约5-10倍，说明其衍生物确实抑制病毒复制；但与此同时，人体免疫细胞得以‘复苏’：T细胞功能恢复，骨髓造血干细胞与肠道稳态也回归正常。”苏立山在香山科学会议上分享了这一发现。

　　Ⅰ型干扰素是否为唯一的“内鬼”？侦察仍在继续。

　　柏林病人、伦敦病人、圣保罗病人、精英控制者……艾滋病毒真的在败退？

　　多年来，“治愈”一词始终与艾滋病患者无缘。

　　直至“柏林病人”的出现……

　　2007年，同时罹患白血病与艾滋病的蒂莫西·雷·布朗接受了骨髓移植手术，随后艾滋病毒奇迹般地从其体内消失。

　　CCR5基因缺陷会导致艾滋病毒无法打开进入人体细胞的大门，而布朗的骨髓捐献者恰巧天生携带此缺陷。

　　基因编辑与细胞移植治疗艾滋病的大门由此开启。

　　2016年，“伦敦病人”重现了布朗的奇迹。

　　然而，他们的幸运被认为难以复制。

　　除难以找到匹配骨髓外，并非所有配型成功者均能清除病毒。回输的免疫细胞能否在患者体内存活并扩增是关键。此前类似疗法中，亦有患者病毒未被清除。

　　天然CCR5基因缺陷个体难寻，人工基因编辑技术或可弥补此“短板”。

　　2019年9月12日，《新英格兰医学杂志》在线发表了由北京大学生命科学学院邓宏魁教授、解放军总医院第五医学中心陈虎教授、首都医科大学附属佑安医院吴昊教授等团队合作的研究成果：利用CRISPR基因编辑技术敲除人体造血干细胞中的CCR5基因，并将编辑后的干细胞移植至一名艾滋病合并急性淋巴细胞白血病患者体内。

　　在美国，ZNFs基因编辑技术被用于改造血液与骨髓干细胞，CCR5缺陷干细胞回输后，被寄望于帮助患者重建足以抵抗病毒的免疫系统。

　　2020年，更令人振奋的消息传来：巴西圣保罗一名男子在接受特殊药物治疗（抗逆转录病毒药物联合烟酰胺）后，停药66周仍未检测到艾滋病毒。

　　接受相同治疗的5名患者中，仅“圣保罗病人”显效。无论他能否成为全球首例药物治愈的艾滋病患者，此案例均为药物治愈艾滋病带来了巨大鼓舞。

　　人毒激战近半世纪！艾滋病毒始终负隅顽抗。

　　但人类群体中，存在这样一类人，能将整合入基因组的艾滋病毒序列牢牢“锁死”，他们被称为“精英控制者”，即使感染艾滋病毒也不发病。

　　哈佛医学院副教授于旭近期在《自然》杂志发表研究，发现精英控制者体内的病毒常整合于人类基因组的特定区域，其病毒转录受到抑制。

　　研究团队采用最新测序技术，精确定位了完整HIV基因组在人类基因组中的整合位置，比较了64名HIV-1精英控制者与41名接受抗逆转录病毒治疗者的前病毒分布，发现前者的病毒序列更多位于“基因沙漠”区域。

　　柏林病人、伦敦病人、圣保罗病人、精英控制者……无论他们是个案还是少数群体，其存在均证明艾滋病毒并非不可战胜。而最终战胜艾滋病毒的，可能是有效的治疗手段、先进的生物技术或特效药物，但终结传染病的根本法宝，始终是疾病预防与控制策略。

　　“我国于2019年制定了‘遏制艾滋病传播实施方案’，真正将艾滋病防治职责落实到多部门协同。”韩孟杰表示，例如青年学生专项工程由教育部牵头，目前已取得显著成效。

　　由此可见，在缺乏有效预防疫苗的情况下，唯有政府主导、多部门协作、社会参与，实施以健康教育为核心的综合性防控措施，方能有效遏制艾滋病流行。