2021年6月9日至17日，第26届欧洲血液学年会（EHA 2021）以线上形式成功举办。作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议，每年吸引来自全球100多个国家的10000余名专业人士参与，共同探讨血液学领域的创新理念及最新的科学和临床研究成果。
本次EHA大会上，高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院克晓燕教授、胡凯主任团队的5项研究成果入选EHA展示。我们特邀胡凯主任为大家解读并分享团队入选的临床研究主要内容及其临床意义，并对未来发展进行展望。
探索复发难治性淋巴瘤/多发性骨髓瘤的前沿治疗方法
探索复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤基因学特点，研究其对免疫治疗的意义
我们团队今年向EHA投稿了5篇研究，均是对临床问题的初步探索。第一篇研究聚焦于复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的基因学特征及其对免疫治疗预后的影响。目前，R/R DLBCL的肿瘤基因学特征尚不明确。本研究对105例患者的基因分子进行了二代测序分析。
结果显示，高危型基因呈现聚集性趋势，其中TP53基因突变和表观遗传学异常尤为突出。同时，研究发现CAR-T免疫细胞疗法能够克服基因学特征的不良预后因素。本研究为未来这些患者的免疫治疗提供了新方向，并对患者的基因学特征和预后进行了初步探索。
中枢神经系统淋巴瘤的自体造血干细胞移植联合CAR-T治疗
我们团队的第二篇研究探讨了自体造血干细胞移植（ASCT）联合CAR-T治疗进展期复发难治性中枢神经系统B细胞淋巴瘤（R/R CNSBL）的疗效。
许多复发难治性中枢神经系统淋巴瘤（R/R CNSL）患者经过多线化疗甚至放疗后，疗效仍不理想。大剂量化疗后进行ASCT可使部分化疗敏感的患者病情得到控制，但仍有部分患者在移植后复发。前期探索研究发现，CAR-T对中枢神经系统淋巴瘤具有一定的疗效。
通过ASCT联合CAR-T治疗，可以加深患者缓解深度，达到长期控制疾病甚至治愈的目标。本研究纳入近20例患者，部分采用ASCT联合CAR-T治疗，另一部分仅采用自体CAR-T治疗。对比两组治疗方式，ASCT联合CAR-T治疗的患者在生存方面明显更具优势。
未来对于这部分患者，特别是对化疗仍有一定敏感性的患者，建议采用ASCT联合CAR-T治疗，以实现长期治愈的目标。
亲缘半相合供者全人源CD19、CD22双靶点CAR-T联合异基因造血干细胞移植治疗难治/复发B细胞淋巴瘤的临床观察
我们团队的第三篇研究涉及亲缘半相合的CD19、CD22双靶点CAR-T联合同供者异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗进展期的复发难治性B细胞淋巴瘤。
目前，许多患者经过多线治疗，包括自体CAR-T治疗和自体造血干细胞移植后，疾病仍处于进展期。既往研究发现，由于患者肿瘤负荷高，即使后续采用allo-HSCT治疗，患者仍易复发，预后较差。本研究旨在通过供者来源的CAR-T联合同供者allo-HSCT治疗，在移植前将肿瘤负荷降至最低。
通过CAR-T的作用，在移植后完全重建之前控制肿瘤复发，提高移植效果。目前这类研究较为新颖，入组病例数量相对较少，但在少数患者中已显示出较为理想的疗效。与传统移植相比，安全性未明显下降，而有效率有所提高。未来我们团队将继续探索这一方向。
伴髓外病变的复发难治性多发性骨髓瘤BCMA CAR-T治疗后疾病进展的肿瘤特征
我们团队的第四篇研究聚焦于复发难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。该研究纳入了高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院采用自体BCMA CAR-T治疗的8例R/R MM患者，这些患者均伴有明显的髓外包块浸润。
既往研究对CAR-T治疗伴有髓外病变的R/R MM患者的疗效尚不明确。本研究显示，短期来看，CAR-T治疗使患者均取得了缓解，部分患者甚至达到完全缓解。
然而，伴有髓外病变的R/R MM患者的CAR-T疗效持续时间较短，许多患者在短期内复发。这表明我们需要探索其他与CAR-T联用的治疗方式，以延长和维持CAR-T的疗效。这也是我们团队未来的重点研究方向。
CAR-T治疗前预处理方案的优化
我们团队的最后一篇研究探索了CAR-T治疗前预处理方案的优化调整。目前，CAR-T治疗前的经典清淋预处理方案是氟达拉滨联合环磷酰胺，但对于某些患者，特别是伴有肾功能损害的患者，这种方案并不适用，可能会加重肾功能损伤。
本研究探索了苯达莫司汀的清淋预处理效果及其对CAR-T疗效的影响。结果显示，对部分患者采用苯达莫司汀进行CAR-T前的预处理清淋，并不影响CAR-T的扩增和疗效。这为CAR-T治疗的患者提供了更多选择，拓宽了CAR-T的适应证。后续长期疗效仍需进一步研究观察。
CAR-T细胞治疗复发难治性淋巴瘤/多发性骨髓瘤前路光明、探索不停
目前，CAR-T细胞疗法在复发难治性血液肿瘤领域取得了显著突破，特别是在B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗中表现出良好疗效。多个指南已将CAR-T治疗纳入复发难治性血液系统肿瘤二线治疗后的首选方案。然而，CAR-T治疗仍面临一些问题亟需解决。
第一点是CAR-T治疗的适应证。由于许多患者缺乏靶点，目前无法接受CAR-T治疗。未来，我们将探索更多安全有效的靶点，拓宽CAR-T的适应证，特别是对T细胞淋巴瘤/白血病等的治疗。
第二点是CAR-T治疗的安全性。尽管CAR-T疗效显著，但部分患者在接受治疗过程中可能出现细胞因子释放综合征（CRS反应）和中枢神经毒性等不良反应。未来，我们将进一步探索如何改善这些不良反应，使治疗体系更加安全有效。
第三点是CAR-T的疗效。目前，部分患者对CAR-T治疗无效或短期内复发。我们将从两方面着手改进：一方面，通过分析患者肿瘤特征、免疫功能状态和分子学特点，预测CAR-T疗效并进行干预；另一方面，在CAR-T治疗后选择相应的维持治疗或多靶点序贯治疗，以延长和维持疗效。
第四点是CAR-T细胞来源问题。许多患者经过前期多疗程化疗后，淋巴细胞数量及功能异常，无法采集到足够数量或功能良好的T细胞。未来，我们将探索使用异体CAR-T或通用型CAR-T，并通过联合异基因造血干细胞移植等方式，为这类患者提供新的治疗选择。
作者简介
胡凯，高博医学（血液病）北京研究中心，北京博仁医院副主任医师。
血液四科（成人淋巴瘤）主任，北京大学医学部博士，成人淋巴瘤专家。
擅长：造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤。尤其擅长整合新技术治疗难治复发淋巴瘤及骨髓瘤；致力于CAR-T治疗淋巴瘤及骨髓瘤的研究。
现任北京市医学会血液委员会青年委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员，中国健康管理协会健康科普专业委员会委员，中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员。第一作者或通信作者发表中英文论文30余篇，参编参译著作5本。
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