声控引爆！科学家改造细菌成“肿瘤炸弹”实现精准打击

精准爆破！科学家将细菌改造成“声控炸弹”攻击肿瘤

·声遗传学改造细菌疗法不仅限于癌症治疗，在代谢性疾病、自身免疫疾病及感染性疾病等其他病症领域同样展现出应用潜力。

肿瘤靶向治疗的精准突破

在癌症治疗领域，实现药物精准递送至肿瘤部位不仅能显著提高疗效，更能大幅降低对健康组织的毒副作用。然而，精准递送技术始终是医学界面临的重大挑战。近期，中国科研团队取得突破性进展，成功将细菌改造成可被超声波控制的”肿瘤靶向炸弹”，通过外部超声”引爆”机制实现精准药物释放。

创新研究登上国际期刊

这项具有里程碑意义的研究于2024年4月11日发表在《Cell Reports Medicine》期刊，由华东师范大学生命科学学院叶海峰教授领衔的科研团队完成。研究团队运用基因工程技术构建了一套新型基因表达系统，并将其植入减毒沙门氏菌，开发出可通过超声波远程调控的工程化细菌抗癌疗法。

声控开关的革命性设计

利用细菌作为生物工厂生产药用蛋白并非全新概念，科学家早已掌握通过基因插入技术指导细菌合成特定蛋白质。本研究的突破性创新在于引入了超声波响应”开关”——只有当外部超声波加热达到特定温度时，目标基因才会启动表达。

温度敏感调控机制

这一创新开关的核心是一种名为”TIpA39″的转录抑制因子。这类蛋白质能够阻断基因转录过程，而TIpA39的独特之处在于其温度敏感性：在低温环境（低于39摄氏度）下抑制基因转录，当温度升高时则自动分解失效，使基因表达得以顺利进行。

SINGER系统的精准控制

基于此原理，研究团队开发出名为”SINGER”（超声激活整合基因回路）的创新系统。该系统通过超声波精确加热技术，实现对工程细菌基因表达的精准调控。研究中，团队为该系统配备了天青蛋白（Azurin）和PD-L1纳米抗体（PD-L1 nb）两种治疗蛋白基因，分别通过诱导癌细胞凋亡和增强免疫识别双重机制协同抗癌。

动物实验验证疗效

在实验研究中，科研人员通过瘤内注射或静脉注射将改造菌株递送至小鼠体内。在超声波精确控制下，细菌内的治疗蛋白基因被成功激活，开始持续生产并释放抗癌药物。实验数据显示，该疗法能显著抑制肿瘤生长，甚至实现肿瘤完全消除。

专家深度解读

为深入解析声遗传学技术原理、超声波控制精度及癌症治疗前景，澎湃科技记者专访了该研究的共同通讯作者、华东师范大学生命科学学院副院长叶海峰研究员。

华东师范大学生命科学学院叶海峰团队。受访者供图

【对话专家】

细菌改造技术与应用前景

澎湃科技：请介绍细菌改造的具体方法及当前应用领域？

叶海峰：我们通过合成生物学技术对VNP20009减毒沙门氏菌进行工程化改造，使其具备响应超声波刺激表达功能蛋白的能力。具体而言，我们开发了基于TlpA39热敏转录抑制子的超声激活基因回路，通过启动子、核糖体结合位点及分泌信号等基因元件的系统优化，实现了超声波介导的局部升温诱导蛋白质表达与分泌，且具备背景噪声低、诱导效率高的优势。

该技术目前尚处于实验研究阶段，但在疾病治疗领域显示出巨大潜力。在肿瘤治疗方面，通过超声调控定制化细胞（哺乳动物细胞或细菌）可实现抗癌药物在肿瘤区域的精准释放，提升治疗效果的同时降低对正常组织损伤。此外，该技术在肿瘤诊断领域也展现出应用价值。

搭载SINGER系统的工程细菌在小鼠体内作用示意图。受访者供图

声遗传学原理与自然启示

澎湃科技：何为声遗传学？自然界是否存在声控生物系统范例？

叶海峰：声遗传学是融合合成生物学、遗传学与声波技术的新兴交叉学科，通过非侵入性声波技术实现生物系统特定基因的精准调控。该技术在生物医学基础研究及临床应用中极具发展潜力，特别是在神经元调控、肿瘤机制研究、声动力治疗及听力损伤修复等领域。

自然界中虽鲜有直接”声控”基因表达的现象，但存在生物响应环境声波影响行为或生理反应的实例。如蝙蝠、海豚通过声波回声定位导航捕食，部分昆虫利用声波进行求偶或危险预警，某些植物也能对外界声波产生生理响应而改变生长特性。

SINGER系统精准度解析

澎湃科技：SINGER系统的控制精度达到何种水平？

叶海峰：SINGER系统是通过超声波介导温度刺激实现基因精确表达的集成基因回路。该系统利用温度敏感性TlpA39转录抑制子实现调控：当温度低于39°C时，TlpA39二聚体与合成启动子PTlpA结合阻断基因转录；温度升至39°C以上时，TlpA39蛋白解聚并脱离PTlpA，启动目标基因表达。通过调节超声波强度与作用时间，可精确控制温度参数，进而实现治疗蛋白表达的时空调控。

系统精准性体现在三个维度：基因表达即时响应能力；通过启动子工程和RBS优化实现背景噪声最小化；利用声波聚焦特性实现组织特异性治疗。

工程细菌抗癌机制解析

抗癌蛋白作用机理

澎湃科技：Azurin与PD-L1纳米抗体如何发挥抑癌作用？

叶海峰：SINGER系统激活后释放的azurin和PD-L1纳米抗体通过不同机制协同抗癌。

Azurin是从铜绿假单胞菌中分离的天青蛋白，能穿透癌细胞膜诱导细胞凋亡。其通过与癌细胞表面特定分子互作，干扰细胞内信号传导通路。目前该蛋白主要处于基础研究与临床前试验阶段。

PD-L1纳米抗体是靶向程序性死亡配体1的小型抗体片段。肿瘤细胞通过表面PD-L1蛋白与T细胞PD-1受体结合实现免疫逃逸。PD-L1 nb通过阻断该相互作用，重新激活T细胞免疫应答，帮助免疫系统识别清除肿瘤细胞。PD-L1抑制剂已在临床肿瘤免疫治疗中广泛应用。

与传统疗法比较优势

澎湃科技：与CAR-T细胞免疫疗法相比，本研究有何特色？是否存在结合可能？

叶海峰：声遗传学改造细菌疗法相较于CAR-T具有独特优势：细菌基因元件更易操作，且具备扩增培养简便的特点，在时间与经济成本方面更具优势；相同细菌载体和治疗基因适用于不同患者，具备普适性；结合细菌肿瘤定植特性与超声波时空特异性，实现药物在靶区的实时按需释放；工程细菌可作为持续生产多种治疗蛋白的活体工厂，通过协同效应增强疗效。

工程细菌疗法与CAR-T细胞疗法结合可能形成更全面的抗癌策略。例如利用工程细菌的局部治疗优势增强CAR-T细胞靶向性，或实现局部免疫刺激；工程细菌还可作为体内生物反应器直接产生CAR-T细胞所需信号分子，支持其在肿瘤微环境中的存活与功能。两种疗法融合有望开辟更精准、高效且安全的癌症治疗新途径。

未来应用与挑战

澎湃科技：声遗传学改造细菌疗法还有哪些潜在应用？面临哪些技术挑战？

叶海峰：除癌症治疗外，该技术在代谢性疾病、自身免疫疾病及感染性疾病等领域同样具有应用前景。例如可通过超声调控工程细菌原位产生释放激素、酶制剂或抗炎物质，改善代谢紊乱或治疗肠道炎症；当发热为主要症状时，可编程工程菌产生释放抗炎因子或抗菌肽。

为实现更有效的临床应用，未来需重点优化细菌载体的安全性与生物相容性，确保工程菌在体内保持功能活性；提升声波穿透深度与控制精度；针对特定治疗场景优化超声设备设计，开发便携式设备，推动该技术在个性化、非侵入性治疗中的广泛应用。